Cómo se descubrió la kiss­pep­tina

Pocas hormonas tienen una historia tan sinuosa como la kisspeptina. La encontraron investigadores del cáncer que no buscaban ninguna hormona, su receptor lo identificaron empresas farmacéuticas que exploraban receptores huérfanos, y su verdadero papel salió a la luz gracias a familias cuyos hijos nunca llegaban a la pubertad.

1996: un supresor de metástasis en Hershey

En el Penn State College of Medicine de Hershey, Pensilvania, Danny Welch y sus colegas estudiaban por qué unas células de melanoma se diseminan y otras no. Al transferir una copia del cromosoma humano 6 a líneas celulares agresivas de melanoma, su capacidad de metastatizar caía al menos un 95 %, sin que dejaran de formar tumores. Comparando los genes activos de ambos tipos celulares, el equipo aisló una secuencia nueva a la que llamó KiSS-1. En sus muestras, su ARN mensajero solo aparecía en células de melanoma que no metastatizaban.

2001: un receptor huérfano encuentra su ligando

Durante varios años nadie supo qué proteína producía KiSS-1 ni cómo actuaba. En 2001, tres grupos de investigación respondieron a la pregunta de forma independiente y casi a la vez:

• Takeda, Japón (Nature): purificó de placenta humana un péptido amidado de 54 residuos que activaba el receptor huérfano hOT7T175 y lo llamó metastina; en ratones redujo las metástasis pulmonares de células de melanoma portadoras del receptor.
• Bruselas (J Biol Chem): aisló péptidos de 54, 14 y 13 residuos con un extremo RF-amida común, demostró su unión a GPR54 y acuñó el nombre de kisspeptinas.
• GlaxoSmithKline, Reino Unido (J Biol Chem): clonó el receptor humano como AXOR12 y halló que los péptidos derivados de KiSS-1 eran sus activadores más potentes.

2003: la conexión con la pubertad

El giro decisivo llegó desde la genética clínica. Dos equipos, uno en Francia y otro en Boston con colegas de Cambridge, estudiaron familias en las que varios miembros tenían hipogonadismo hipogonadotrópico aislado, un trastorno en el que la pubertad no comienza porque el cerebro no estimula la hipófisis. Ambos atribuyeron el trastorno a mutaciones inactivadoras de GPR54. El grupo de Boston y Cambridge creó además ratones sin el receptor, y tampoco estos animales alcanzaron la madurez sexual.

Siguiendo la señal hacia dentro

En los años siguientes, los estudios en animales mostraron dónde actúa la kisspeptina. En 2005, unos investigadores hallaron transcritos del receptor en neuronas de GnRH de ratón y midieron en ovejas una oleada de GnRH en el líquido cefalorraquídeo tras administrar kisspeptina en el cerebro. En monos jóvenes, las inyecciones de Kisspeptin-10 desencadenaron liberación de GnRH mucho antes de la edad puberal, y la actividad de KiSS-1 en el hipotálamo aumentaba a medida que los animales maduraban.

Confirmación por ambos lados

En 2008 se describió una variante activadora del receptor en una niña con pubertad precoz central, la imagen especular de los hallazgos de 2003. En 2012 se cerró el círculo con una mutación inactivadora del propio gen KISS1, encontrada en una familia numerosa cuyos miembros afectados no avanzaban en la pubertad.

Cronología

• 1996: KiSS-1 se describe en Hershey, Pensilvania, como gen supresor de metástasis del melanoma.
• 1999: investigadores de Toronto clonan GPR54 a partir de cerebro de rata, un receptor huérfano parecido a los receptores de galanina.
• 2001: tres grupos identifican los péptidos de KiSS-1 como ligandos naturales de GPR54; surgen los términos metastina y kisspeptina.
• 2003: mutaciones con pérdida de función en GPR54 se asocian a la ausencia de pubertad en humanos y ratones.
• 2005: se demuestra que la kisspeptina provoca directamente la liberación de GnRH, y la Kisspeptin-10 adelanta la actividad de GnRH en monos jóvenes.
• 2011: los primeros estudios publicados administran Kisspeptin-10 a voluntarios sanos.
• 2012: se comunica una mutación inactivadora en el propio KISS1.
• 2023: la FDA de EE. UU. incluye la Kisspeptin-10 en la categoría de sustancias que pueden suponer riesgos importantes en fórmulas magistrales.
• 2024: se publican estructuras del receptor unido a la Kisspeptin-10, y la kisspeptina y sus análogos agonistas entran en la Lista de Prohibiciones de la AMA.