Jak odkryto kisspep­tynę

Niewiele hormonów ma tak zawiłą historię jak kisspeptyna. Znaleźli ją onkolodzy, którzy wcale nie szukali hormonu, receptor zidentyfikowały firmy farmaceutyczne polujące na ligandy receptorów sierocych, a jej prawdziwą rolę ujawniły rodziny, w których dzieci nigdy nie weszły w okres dojrzewania.

1996: supresor przerzutów z Hershey

W Penn State College of Medicine w Hershey w Pensylwanii Danny Welch i jego współpracownicy badali, dlaczego jedne komórki czerniaka dają przerzuty, a inne nie. Po wprowadzeniu kopii ludzkiego chromosomu 6 do agresywnych linii komórek czerniaka ich zdolność do tworzenia przerzutów spadła o co najmniej 95%, choć nadal tworzyły guzy. Porównując aktywne geny obu typów komórek, zespół wyizolował nową sekwencję i nazwał ją KiSS-1. W ich próbkach jej informacyjny RNA występował tylko w komórkach czerniaka, które się nie rozsiewały.

2001: receptor sierocy znajduje ligand

Przez kilka lat nikt nie wiedział, jakie białko powstaje z KiSS-1 ani jak działa. W 2001 roku na to pytanie odpowiedziały trzy zespoły, niezależnie od siebie i niemal w tym samym czasie:

• Takeda, Japonia (Nature): oczyściła z ludzkiego łożyska amidowany peptyd z 54 aminokwasów, który aktywował receptor sierocy hOT7T175, i nazwała go metastyną; u myszy ograniczał on przerzuty do płuc komórek czerniaka mających ten receptor.
• Bruksela (J Biol Chem): wyizolowano peptydy z 54, 14 i 13 aminokwasów o wspólnym końcu RF-amidowym, wykazano, że wiążą się z GPR54, i ukuto nazwę kisspeptyny.
• GlaxoSmithKline, Wielka Brytania (J Biol Chem): sklonowano ludzki receptor jako AXOR12 i ustalono, że peptydy pochodzące z KiSS-1 są jego najsilniejszymi aktywatorami.

2003: związek z dojrzewaniem

Decydujący przełom przyniosła genetyka kliniczna. Dwa zespoły, jeden we Francji, drugi w Bostonie wraz z badaczami z Cambridge, badały rodziny, w których kilka osób miało izolowany hipogonadyzm hipogonadotropowy, czyli stan, w którym dojrzewanie się nie zaczyna, bo mózg nie pobudza przysadki. Oba zespoły powiązały go z inaktywującymi mutacjami GPR54. Grupa z Bostonu i Cambridge stworzyła też myszy pozbawione receptora, które również nie osiągały dojrzałości płciowej.

Śladem sygnału w głąb

W kolejnych latach badania na zwierzętach pokazały, gdzie działa kisspeptyna. W 2005 roku naukowcy wykryli transkrypty receptora na neuronach GnRH myszy, a u owiec zmierzyli falę GnRH w płynie mózgowo-rdzeniowym po podaniu kisspeptyny do mózgu. U młodych małp zastrzyki Kisspeptin-10 wywoływały uwalnianie GnRH na długo przed dojrzewaniem, a aktywność KiSS-1 w podwzgórzu rosła wraz z dojrzewaniem zwierząt.

Potwierdzenie z obu stron

W 2008 roku opisano aktywujący wariant receptora u dziewczynki z przedwczesnym (centralnym) dojrzewaniem, lustrzane odbicie odkryć z 2003 roku. W 2012 roku koło się zamknęło: inaktywującą mutację w samym genie KISS1 znaleziono w dużej rodzinie, w której chorzy nie przechodzili dojrzewania.

Oś czasu

• 1996: w Hershey w Pensylwanii opisano KiSS-1 jako gen hamujący przerzuty czerniaka.
• 1999: badacze z Toronto klonują z mózgu szczura GPR54, receptor sierocy podobny do receptorów galaniny.
• 2001: trzy zespoły identyfikują peptydy KiSS-1 jako naturalne ligandy GPR54; pojawiają się nazwy metastyna i kisspeptyna.
• 2003: mutacje GPR54 z utratą funkcji zostają powiązane z brakiem dojrzewania u ludzi i myszy.
• 2005: wykazano, że kisspeptyna bezpośrednio wyzwala uwalnianie GnRH, a Kisspeptin-10 przedwcześnie uruchamia aktywność GnRH u młodych małp.
• 2011: pierwsze opublikowane badania z podaniem Kisspeptin-10 zdrowym ochotnikom.
• 2012: opisano inaktywującą mutację w samym genie KISS1.
• 2023: amerykańska FDA zalicza Kisspeptin-10 do substancji, które mogą stwarzać istotne zagrożenia w recepturze aptecznej.
• 2024: publikacja struktur receptora z przyłączonym Kisspeptin-10; kisspeptyna i jej agonistyczne analogi trafiają na listę zakazaną WADA.