Jak byl kisspeptin objeven

Málokterý hormon má tak klikatý příběh jako kisspeptin. Našli ho onkologové, kteří vůbec žádný hormon nehledali, receptor identifikovaly farmaceutické firmy pátrající po ligandech sirotčích receptorů a jeho skutečnou roli odhalily rodiny, v nichž děti nikdy nevstoupily do puberty.

1996: supresor metastáz z Hershey

Na Penn State College of Medicine v Hershey v Pensylvánii zkoumali Danny Welch a jeho kolegové, proč se některé buňky melanomu šíří a jiné ne. Po vložení kopie lidského chromozomu 6 do agresivních linií melanomových buněk klesla jejich schopnost tvořit metastázy nejméně o 95 %, aniž by přestaly tvořit nádory. Porovnáním aktivních genů obou typů buněk izoloval tým novou sekvenci a pojmenoval ji KiSS-1. V jejich vzorcích se její mediátorová RNA vyskytovala jen v buňkách melanomu, které se nešířily.

2001: sirotčí receptor nachází svůj ligand

Několik let nikdo nevěděl, jaký protein z KiSS-1 vzniká ani jak působí. V roce 2001 na to odpověděly tři výzkumné skupiny, nezávisle na sobě a téměř současně:

• Takeda, Japonsko (Nature): z lidské placenty přečistila amidovaný peptid o 54 aminokyselinách, který aktivoval sirotčí receptor hOT7T175, a nazvala ho metastin; u myší omezoval plicní metastázy melanomových buněk nesoucích receptor.
• Brusel (J Biol Chem): izolovali peptidy o 54, 14 a 13 aminokyselinách se společným RF-amidovým koncem, prokázali jejich vazbu na GPR54 a zavedli název kisspeptiny.
• GlaxoSmithKline, Velká Británie (J Biol Chem): naklonovali lidský receptor jako AXOR12 a zjistili, že peptidy odvozené z KiSS-1 jsou jeho nejúčinnějšími aktivátory.

2003: souvislost s pubertou

Rozhodující průlom přinesla klinická genetika. Dva týmy, jeden ve Francii a druhý v Bostonu spolu s kolegy z Cambridge, zkoumaly rodiny, v nichž mělo několik členů izolovaný hypogonadotropní hypogonadismus, stav, kdy puberta nezačne, protože mozek nepohání hypofýzu. Oba týmy ho vystopovaly k inaktivujícím mutacím GPR54. Skupina z Bostonu a Cambridge také vytvořila myši bez receptoru a ani tato zvířata nedosáhla pohlavní dospělosti.

Po stopě signálu dovnitř

V následujících letech ukázaly pokusy na zvířatech, kde kisspeptin působí. V roce 2005 našli vědci transkripty receptoru na neuronech GnRH myší a u ovcí naměřili vlnu GnRH v mozkomíšním moku po podání kisspeptinu do mozku. U mladých opic vyvolaly injekce Kisspeptin-10 uvolnění GnRH dlouho před pubertou a aktivita KiSS-1 v hypotalamu s dospíváním zvířat rostla.

Potvrzení z obou stran

V roce 2008 byla popsána aktivující varianta receptoru u dívky s předčasnou (centrální) pubertou, zrcadlový obraz nálezů z roku 2003. V roce 2012 se kruh uzavřel inaktivující mutací v samotném genu KISS1, nalezenou ve velké rodině, v níž postižení pubertou neprošli.

Časová osa

• 1996: v Hershey v Pensylvánii je KiSS-1 popsán jako gen tlumící metastázy melanomu.
• 1999: vědci v Torontu klonují z potkaního mozku GPR54, sirotčí receptor podobný receptorům galaninu.
• 2001: tři skupiny identifikují peptidy KiSS-1 jako přirozené ligandy GPR54; vznikají pojmy metastin a kisspeptin.
• 2003: mutace GPR54 se ztrátou funkce jsou spojeny s nenastoupením puberty u lidí i myší.
• 2005: prokázáno, že kisspeptin přímo spouští uvolňování GnRH, a Kisspeptin-10 předčasně aktivuje GnRH u mladých opic.
• 2011: první publikované studie podávají Kisspeptin-10 zdravým dobrovolníkům.
• 2012: popsána inaktivující mutace v samotném KISS1.
• 2023: americký úřad FDA řadí Kisspeptin-10 mezi látky, které mohou při magistraliter přípravě představovat významná bezpečnostní rizika.
• 2024: zveřejněny struktury receptoru s navázaným Kisspeptin-10; kisspeptin a jeho agonistické analogy se dostávají na seznam zakázaných látek WADA.