O que é a Kisspeptin-10?

A Kisspeptin-10 é uma cadeia de dez aminoácidos com um grupo amida na extremidade, em vez do habitual ácido livre. No organismo é um de vários fragmentos cortados a partir de uma mesma proteína precursora. Para investigação é obtida por síntese química em fase sólida e fornecida como sal liofilizado.

Um precursor, várias kisspeptinas

O gene KISS1, no braço longo do cromossoma 1, codifica um precursor de 145 aminoácidos. As enzimas dividem esta proteína em péptidos de diferentes comprimentos, designados pelo número de resíduos:

• Kisspeptina-54 (resíduos 68–121): a forma mais longa, isolada pela primeira vez da placenta humana em 2001 e também chamada metastina.
• Kisspeptina-14 e kisspeptina-13: fragmentos intermédios encontrados nos mesmos extratos placentários.
• Kisspeptin-10 (resíduos 112–121): o fragmento mais curto com atividade total no recetor; na numeração da metastina, corresponde à metastina 45–54.

Todas estas formas partilham os mesmos dez últimos resíduos. As diferenças estão, portanto, no comprimento adicional da parte da frente da molécula e não na zona que toca o recetor.

A cauda RF-amida

A sequência termina em arginina e fenilalanina com uma amida C-terminal (Arg-Phe-NH₂). Este motivo coloca as kisspeptinas na família mais vasta dos péptidos RF-amida, presente dos invertebrados aos mamíferos. A amida tem importância: contribui para o reconhecimento do péptido, e trabalhos laboratoriais descrevem a KP-10 como a sequência mínima que mantém toda a atividade intrínseca das formas longas.

O recetor KISS1R

O KISS1R pertence à classe A dos recetores acoplados a proteínas G, a maior família de recetores do genoma humano. O seu gene situa-se no braço curto do cromossoma 19. Antes de o ligando ser conhecido, era um recetor órfão chamado GPR54, que partilha cerca de 40% da sequência com os recetores da galanina. Laboratórios da indústria deram-lhe outros nomes pelo caminho, incluindo AXOR12 e hOT7T175.

• Via principal: através das proteínas Gq/11, que ativam a fosfolipase C, hidrolisam o lípido de membrana PIP₂ e libertam cálcio no interior da célula.
• Outras vias: fosforilação das cinases ERK1/2 e p38; trabalhos estruturais de 2024 mostraram também acoplamento a proteínas Gi/o.
• Onde se expressa: sobretudo no cérebro, hipófise, placenta, pâncreas e medula espinal, e no músculo liso de alguns vasos sanguíneos.

O que mostram as estruturas do recetor

Em 2024, dois grupos resolveram por crio-microscopia eletrónica estruturas do KISS1R ligado aos seus ligandos. Um deles captou o recetor com a própria Kisspeptin-10 e com o análogo sintético TAK-448: ambos se encaixam da mesma forma e apoiam-se nas ansas extracelulares. O mesmo estudo descreveu, na extremidade interna da sexta hélice transmembranar, um desvio invulgar de 40° em relação a outros recetores acoplados a Gq, precisamente onde o recetor se liga à sua proteína G.

Onde a kisspeptina é produzida no corpo

Os neurónios produtores de kisspeptina estão agrupados no hipotálamo, sobretudo no núcleo arqueado e na região pré-ótica. As suas fibras chegam aos neurónios de GnRH, que têm KISS1R. A placenta produz quantidades muito elevadas durante a gravidez, razão pela qual os primeiros péptidos foram purificados a partir de tecido placentário.

Formas curtas e longas comparadas

A KP-10 é prática para experiências por ser pequena, mas essa brevidade tem um preço. Em murganhos, a sua semivida no sangue foi de cerca de 4 minutos, contra cerca de 32 minutos da kisspeptina-54, e o péptido longo manteve a resposta hormonal muito mais tempo. Num estudo com homens saudáveis que receberam cada forma em perfusão intravenosa, ambas produziram respostas de gonadotrofinas semelhantes aos ritmos testados, ao passo que a própria GnRH foi mais potente do que qualquer uma delas.

Em resumo

• Um péptido de dez resíduos com extremidade Arg-Phe amidada, cortado do precursor KISS1.
• O fragmento mais pequeno que ativa por completo o KISS1R, o antigo GPR54.
• É eliminada do sangue muito mais depressa do que a kisspeptina-54.
• Um reagente de investigação, não um medicamento autorizado.